טמוקסיפן

מהי התרופה טמוקסיפן וכיצד פועלת

טמוקסיפן זו תרופה אנטי הורמונאלית (אנטי אסטרוגנית) הנמצאת בשימוש בטיפול בסרטן השד. היא ניתנת לנשים בשלב הפריון או לאחר גיל המעבר. כמו כן משמשת כטיפול מניעתי לנשים בריאות בסיכון.

בכ-70% מהמקרים של סרטן השד קיים ביטוי יתר לקולטני ההורמון הנשי אסטרוגן, המעודד את התאים הסרטניים להתרבות ולגדול. סוגי סרטן אלו ידועים כ"גידולי קולטן אסטרוגן חיובי" (Estrogen receptor positive). תוכלי לדעת האם הגידול שייך לסוג זה על פי תוצאות בדיקת הקולטנים להורמונים בדו"ח הפתולוגי.

הטמוקסיפן פועל בחלקו על ידי חסימת ההשפעות של האסטרוגן על התאים הסרטניים, כלומר גורם לבלימת התפשטות התאים וגדילתם. מכאן גם נובע תיאורה של התרופה כ"אנטי-אסטרוגן". הטמוקסיפן משתייך לקבוצת התרופות המכונה SERMs – Selective Estrogn-Receptor Modulators, החוסמת את פעולת האסטרוגן בשד וברקמות אחרות באמצעות תפיסת קולטני האסטרוגן בתאים (עם קבוצה זו נמנית גם התרופה רלוקסיפן).

גם סוגי סרטן שהם "גידולי קולטן אסטרוגן שלילי" עשויים להגיב לטמוקסיפן במקרים מסוימים. שימוש סדיר בטמוקסיפן יכול להפחית את הסיכון של סרטן חוזר ולשפר את סיכויי ההחלמה בכל קבוצות הגיל. יתרונות השימוש בתרופה גדלים כאשר הסרטן מאובחן כגידול בעל קולטן אסטרוגן חיובי.

יחד עם זאת, הטיפול בטמוקסיפן עלול להגדיל את הסיכון להופעת קרישי דם ולהתפתחות סרטן רירית הרחם. לנשים שסבלו בעבר מטרומבוזה או מארוע מוחי אסור לקבל טמוקסיפן, ובמקרים אלו ממליצים הרופאים על תרופות הורמונאליות אחרות.

אצל נשים לאחר גיל המעבר קיימות הוכחות כי השימוש בטמוקסיפן מאט את תהליך דילול העצם ובכך מקטין את סכנת האוסטאופורוזיס. כמו כן פוחת הסיכון למחלות לב על ידי הורדת רמת הכולסטרול בדם. השפעתו של טיפול בן חמש שנים בטמוקסיפן על הורדת הסיכון למוות כתוצאה ממחלת לב כלילית קיבלה אישור נוסף במחקר שוודי שהתפרסם בנובמבר 2005.

בדיקת התאמה לטיפול בטמוקסיפן – CYP 2D6

בקרב 7-9% מהנשים קיימת מוטציה באנזים CYP 2D6 שמונעת את הפיכת הטמוקסיפן לפעיל בגופן. אצלן הטיפול בטמוקסיפן במינון הרגיל לא יתאים בגלל חילוף חומרים בלתי יעיל של התרופה. נשים אלו תמצאנה בסיכון גבוה יותר לחזרה של סרטן השד תחת טיפול בטמוקסיפן ולכן מומלץ להן לבחון טיפול תרופתי מונע אחר. ניתן לזהות מצב זה באמצעות דגימת דם או רוק. אולם אין לגבי בדיקה זו נסיון קליני ארוך טווח, ואין החלטה גורפת לבצע אותה לכל הנשים המועמדות לטיפול בטמוקסיפן. למעשה, מחקרים שהוצגו בסוף שנת 2010 לא מצאו קשר בין ה-CYP 2D6 לבין יעילות הטמוקסיפן.

מה מינון התרופה

המינון המומלץ הוא בדרך כלל 20 מ"ג ליום. התרופה קיימת בצורת טבליות או בצורת נוזל. אין כל חשיבות באיזו שעה ביום לוקחים את התרופה ואם היא נלקחת עם האוכל או בלעדיו.

מחקר חדש (שהוצג בכנס סן אנטוניו 2018) הראה כי מינון של 5 מ"ג ליום יעיל למניעת התפתחות סרטן שד חודרני בנשים שאובחנו עם DCIS או נגעים טרום סרטניים נוספים (LCIS ו-ADH), למינון זה לא נלוו תופעות לוואי משמעותיות.

האם זה משנה אם אחסיר מנה

מכיוון שעוברים מספר שבועות עד שרמת התרופה בדם מתאזנת בטווח הקצר לא תהיה השפעה אם מסיבה כלשהי תדלגי על מנה. לטווח הארוך חשוב להקפיד על שימוש סדיר וקבוע .

למשך כמה זמן יהיה עלי לקבל טמוקסיפן

בדרך כלל מקבלים טמוקסיפן לאחר הניתוח הראשוני. מחקר ATLAS, שממצאיו פורסמו בדצמבר 2012, הראה יתרון לנטילת טמוקסיפן במשך 10 שנים במקום חמש, כמקובל למניעת חזרת המחלה.

זכאות בסל הבריאות

על פי סל הבריאות בישראל, חולות סרטן שד מוקדם יכולות לעבור לטיפול בארימידקס או בפמרה לאחר טיפול של שנתיים וחצי בטמוקסיפן. כמו כן, בסל הבריאות נכלל טיפול משלים מוארך במעכבי ארומטאז, היכול לבוא לאחר חמש שנות טיפול בטמוקסיפן (או טמוקסיפן ומעכב ארומטאז). סך משך הטיפול המשלים והטיפול המשלים המוארך לא יעלה על שבע וחצי שנים.

תרופות שעלולות להפריע ליעילות טמוקסיפן

יש לעדכן את הרופא המטפל לגבי תרופות אחרות שאת נוטלת על מנת למנוע השפעות בין תרופתיות לא רצויות. בין השאר, תרופות אנטי דכאוניות, אנטי פסיכוטיות מקבוצת ה-SSRI כגון סרוקסט ופרוזק, הנלקחות נגד גלי החום או תופעות של דיכאון, עלולות לעכב את פעילות האנזים CYP2D6 וכך לפגוע ביעילות של הטיפול בטמוקסיפן (אם כי החוקרים עדיין אינם תמימי דעים – בכנס ASCO 2009 הוצגו מחקרים סותרים בנושא). במקרים אלו יש לקחת תחליפים שאינם פוגעים ביעילות הטמוקסיפן.

אילו תופעות לוואי יש לשימוש בטמוקסיפן

כמו לכל תרופה גם לטמוקסיפן יש תופעות לוואי, וכל אישה מגיבה לתרופה בצורה שונה. להלן מתוארות מספר תופעות לוואי מקובלות אך במידה ואת מגלה אצלך במהלך הטיפול תגובה או תופעה חריגה חשוב שתדווחי על כך לצוות המטפל.

יצויין כי לפי המחקר שתואר לעיל, התרופה במינון נמוך (5 מ"ג ליום) לא לוותה בתופעות לוואי משמעותיות.

למידע מפורט על תופעות לוואי של הטיפולים ההורמונאליים והדרכים להתמודד איתן.

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של הטמוקסיפן דומות לסימפטומים של גיל המעבר: גלי חום, הפרעות בעיכול ובחילות קלות, אשר חולפים עם הזמן. אצל נשים בגיל הפריון תיתכנה הפרעות בסדירות ובעוצמתו של המחזור, עד להפסקתו המלאה. יתכנו גירוי או הפרשה בנרתיק והתכווצויות ברגליים במשך הלילה. נשים אחדות עלולות להבחין בשינויים ברמת שיעור הפנים ובקולן. נשים רבות מדווחות על עליה במשקל במשך הטיפול, למרות שאין הוכחות המקשרות תופעה זו ישירות לשימוש בטמוקסיפן.

קיים סיכון קלוש להופעת תופעות לוואי העלולות להיות מסוכנות יותר כמו הפרעות בראיה, כאבי ראש בעוצמה חריגה, וחשש לטרומבוזה (קרישי דם). אם סבלת מטרומבוזה או אירוע מוחי בעבר אסור לך לקבל טמוקסיפן. במקרה זה על קופת-החולים לממן לך טיפול בתרופה ממשפחת מעכבי הארומטאז (הדבר נקבע בנייר עמדה שניתן על-ידי נציבת קבילות הציבור של משרד הבריאות באוקטובר 2005).

מחקרים שנערכו לאחרונה בישראל מראים כי שימוש ממושך בטמוקסיפן גורם כנראה לשכיחות יתר של תופעות פתולוגיות שונות ברירית הרחם, כולל סרטן רירית הרחם. רוב מקרי סרטן רירית הרחם אובחנו אצל נשים שהתלוננו על דמם לדני בגיל המעבר. במקרה של דימום תוך רחמי חריג או כאבים באזור הרחם עליך לפנות מיד לרופא נשים. ביצוע ביופסיה של רירית הרחם תידרש במידה והרירית מתגלה כעבה או כבעלת מירקם חשוד.

חשוב שתמשיכי את השימוש בתרופה לפי הוראות האונקולוג המטפל היות והתועלת מהטיפול בתרופה זו עולה על הנזק האפשרי שהיא עלולה לגרום. בו בזמן

עליך להיות במעקב גינקולוגי הכולל בדיקה גינקולוגית ובדיקת אולטראסאונד. מעקב גינקולוגי אחרי נשים המטופלות בטמוקסיפן עשוי להקטין בצורה משמעותית את הסיכון להופעת סרטן ברירית הרחם כתוצאה מהשימוש בתרופה.

במקרים נדירים יכול הטיפול בטמוקסיפן לגרום לבעיות בכבד, כגון צהבת או הצטברות שומן עודף בכבד.

פריון והריון

אם את בגיל הפריון עלולות לחול אצלך הפרעות בסדירות הופעת המחזור, אשר תיעלמנה לאחר הפסקת השימוש בטמוקסיפן. כמו במקרים של שימוש בתרופות אחרות הימנעי מלהיכנס להריון גם במהלך השימוש בטמוקסיפן על ידי שימוש באמצעי מניעה יעילים שאינם מבוססי הורמונים (קונדומים זכריים או נקביים, דיאפרגמה, התקן תוך רחמי). זכרי שהריון אפשרי גם אם המחזור נפסק כתוצאה מהשימוש בטמוקסיפן ועל כן חשוב ביותר שתמשיכי להיעזר באמצעי מניעה במשך כל מהלך הטיפול.

אם בכוונתך להיכנס להריון מומלץ שתחכי לפחות חודשיים מתום הטיפול על מנת להבטיח ששיירי התרופה ייעלמו מן הגוף. להרחבה בנושא

מניעת סרטן השד אצל נשים בריאות בסיכון

מחקרים קליניים בארה"ב (פרויקט P1) לבדיקת יעילות הטמוקסיפן כטיפול מונע בקרב נשים בסיכון הראו על ירידה של 43% ברמת הסיכון לסרטן השד בטווח של שבע שנים בקרב הקבוצה המקבלת טמוקסיפן, בהשוואה לקבוצה המשתמשת בתרופת דמה (פלצבו).

על פי הנחיות איגוד האונקולוגים האמריקני ASCO מיולי 2013 הטיפול בטמוקסיפן (או רלוקסיפן או ארומזין) מהווה אפשרות לטיפול מונע בנשים בסיכון גבוה לסרטן שד פולשני. למידע מפורט על ההנחיות.

מחקרים

במאי 2014 עדכן האיגוד האמריקני לאונקולוגיה קלינית ASCO את הקווים המנחים שלו לגבי הטיפול התומך ההורמונאלי בסרטן שד מוקדם להורדת הסיכון לחזרת המחלה. על פי ההנחיות החדשות, משך הטיפול התומך המומלץ לסרטן שד מוקדם לאחר ניתוח הוא 10 שנים במקום חמש.

על פי עיקרי ההנחיות העדכניות:

לנשים לפני ולקראת גיל המעבר – חמש שנות טיפול בטמוקסיפן ולאחריהן חמש שנים נוספות של טיפול בטמוקסיפן או במעכב ארומטאז, לפי מצב גיל המעבר של האישה. סה"כ 10 שנים של טיפול הורמונאלי.

נשים שאובחנו לאחר גיל המעבר יכולות לבחור בין מס' אפשרויות טיפול: 10 שנים טמוקסיפן בלבד, או חמש שנות טיפול בטמוקסיפן ולאחריהן חמש שנים במעכב ארומטאז (סה"כ 10 שנים), או טיפול בטמוקסיפן לשנתיים-שלוש והחלפה למעכב ארומטאז למשך חמש שנים נוספות (סה"כ שבע-שמונה שנים).

לחצו כאן לאפשרויות נוספות הכלולות בהנחיות.

טמוקסיפן ותרופות מעכבות ארומטאז

בעוד שטמוקסיפן חוסם את השפעות האסטרוגן על התאים הסרטניים, קבוצת התרופות המכונה "מעכבות ארומטאז" מונעת מלכתחילה את היווצרות הורמון האסטרוגן בגוף. עם קבוצה זו נמנות התרופות: ארימידקס, פמרה וארומזין.

טיפול באחת מהתרופות מעכבות הארומטאז יכול לסייע לחולות סרטן שד מתקדם לאחר גיל המעבר בעלות קולטנים חיוביים לאסטרוגן, שמחלתן התקדמה במהלך הטיפול בטמוקסיפן, וכן כטיפול משלים בסרטן שד מוקדם להפחתת הסיכון לחזרת המחלה.

על פי עדכון הקווים המנחים של ארגון האונקולוגים בארה"ב ASCO ביולי 2012, הטיפול ההורמונאלי בסרטן שד מוקדם במעכב ארומטאז (פמרה/ארימידקס/ארומזין – לא צוין איזה מהשלושה עדיף) עדיף על הטיפול בטמוקסיפן. משך הטיפול המומלץ: חמש שנים.

העדכון התבסס על תוצאות ארוכות טווח של מחקר ATAC מ-2010,  לפיהן הטיפול בארימידקס עדיף על טמוקסיפן מבחינת יעילות ומבחינת תופעות הלואי במעקב חציוני של 10 שנים (כלומר מעקב חמש שנים לאחר תום טיפול של חמש שנים). במהלך 10 שנים, הסיכון לחזרת המחלה בטיפול בארימידקס קטן ב-21% מהסיכון בטיפול בטמוקסיפן. הסיכון להופעת גרורות מרוחקות בטיפול בארימידקס קטן ב-15% מהסיכון בטיפול בטמוקסיפן. כלומר, לטיפול בארימידקס יתרון על טמוקסיפן לא רק במהלך הטיפול, אלא גם בטווח הארוך לאחר השלמת הטיפול.

הסיכון הכולל לתופעות לוואי חמורות ופחות-חמורות נמצא פחות או יותר דומה במעקב של 10 שנים. הסיכון לשברים בעצמות, שהיה גבוה יותר בנטילת ארימידקס בהשוואה לטמוקסיפן כאשר האישה היתה עדיין במהלך הטיפול, השתווה בין שתי התרופות חמש שנים לאחר תום הטיפול. כלומר, בטווח הארוך לאחר סיום הטיפול, ארימידקס אינו גורם לשברים בעצמות יותר מאשר טמוקסיפן.

בניסויים אחרים נמצא כי המעבר לטיפול בארימידקס לאחר שנתיים וחצי טיפול בטמוקסיפן יעיל יותר מטיפול של חמש שנים בטמוקסיפן בלבד. שעור הישנות המחלה בקרב הנשים שעברו מטמוקסיפן לארימידקס היה נמוך ב-40% מאלו שטופלו בטמוקסיפן בלבד.

באשר לתופעות הלוואי, טיפול באחד ממעכבי הארומטאז יכול להוות תחליף לטיפול בטמוקסיפן עבור נשים אצלן קיים חשש לקרישי דם.

טמוקסיפן ופסלודקס

פסלודקס היא תרופה הורמונאלית אחרת, המשמשת לטיפול קו שני או שלישי בנשים לאחר גיל המעבר, החולות בסרטן שד מתקדם. הטיפול בפסלודקס נמצא יעיל במקרים בהם טיפול הורמונאלי קודם חדל מלהשפיע (טמוקסיפן, מעכבי ארומטאז) והמחלה התקדמה. כמו כל תרופה הורמונאלית, פסלודקס יעילה רק אצל נשים שהגידול שלהן הוא תלוי הורמונים. פסלודקס אינה גורמת לאותן תופעות הלוואי העלולות להיגרם מטיפול בטמוקסיפן, ביניהן סרטן רירית הרחם, היות ובניגוד לטמוקסיפן, פסלודקס אינה פועלת על תאי רירית הרחם.

עודכן לאחרונה בדצמבר 2018